Nat Commun：新研究揭示黑色素瘤产生的关键机制

在一项新的研究中，来自德国慕尼黑大学的研究人员发现了一种关键蛋白与溶酶体内离子通道之间的相互作用如何促进皮肤癌肿瘤的产生。相关研究结果于2024年11月19日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Rab7a is an enhancer of TPC2 activity regulating melanoma progression through modulation of the GSK3β/β-Catenin/MITF-axis”。

由称为黑色素细胞（melanocyte）的色素生成细胞引发的黑色素瘤是最致命的皮肤癌。导致黑色素瘤的一个主要原因是过度暴露于阳光或其他来源的紫外线，毕竟紫外线会引发突变，促进肿瘤的形成。

在慕尼黑大学药剂学者Christian Grimm 教授和Karin Bartel 博士的领导下，这些作者如今对黑色素瘤发生的分子机制进行了研究。他们证实，两种蛋白——离子通道 TPC2 和 Rab7a 酶之间的相互作用发挥了决定性作用，因为它们促进了黑色素瘤的生长和转移。

现有研究已表明，离子通道TPC2的某些活性增强突变与白皙的皮肤、金色的头发和白化病有关。这些特征使人们特别容易患上黑色素瘤，因为他们的皮肤对有害紫外线辐射的防护能力较弱。

相反，TPC2 的缺失与黑色素瘤风险的降低有关。这种离子通道控制着内溶酶体中重要蛋白的分解，从而影响着调节肿瘤生长的信号通路。

影响肿瘤进展的分子途径

与 TPC2 蛋白一样，Rab7a 蛋白也是内溶酶体系统的重要调节因子。此外，早期的蛋白质组分析表明，Rab7a 是 TPC2 的潜在相互作用搭档。

作者利用内溶酶体膜片钳电生理学和荧光显微镜测量溶酶体钙释放等现代方法，确定了 Rab7a 和 TPC2 在功能水平上确实存在相互作用，从而促进了黑色素瘤细胞的生长和侵袭性。相反，药物抑制 Rab7a 会降低 TPC2 的活性，从而降低黑色素瘤的生长。

Rab7a在黑色素瘤与非黑色素瘤癌细胞中的表达，与TPC2表达的相关性，以及Rab7a与TPC2的相互作用

Grimm说，“我们的研究结果表明，Rab7a通过放大TPC2的活性，在调节肿瘤生长方面发挥了关键作用。具体来说，Rab7a 对 TPC2 的激活会降低某种蛋白的水平。这种蛋白能提高转录因子的稳定性，而转录因子是黑色素细胞和黑色素瘤的关键调节因子，能促进它们的增殖和存活。”

他们指出，一个特别值得注意的发现是，Rab7a 和 TPC2 的相互作用可以在体内得到证实。在没有Rab7a或TPC2的黑色素瘤细胞小鼠模型中，他们发现肿瘤的大小和转移都大大减少。

Grimm总结说，“Rab7a和TPC2之间的相互作用可能为开发针对促进黑色素瘤生长和转移的特定信号通路的新治疗策略铺平道路。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Carla Abrahamian et al. Rab7a is an enhancer of TPC2 activity regulating melanoma progression through modulation of the GSK3β/β-Catenin/MITF-axis. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-54324-9.